全球药企的围追堵截,百亿美金靶点巨变时刻

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谁能率先突出重围?

图片来源@视觉中国

文|氨基观察

一场围绕百亿美元市场争夺战,难度正在不断升级。

在过去近十年时间里,五款CDK4/6抑制剂被批准上市用于乳腺癌治疗,累计带来了超百亿美元的收入。

然而,这些重磅炸弹药物也并非完美,它们都或多或少有一些缺点。比如,不少患者会出现的原发或者继发性耐药问题;再比如,中性粒细胞减少、骨髓抑制等副作用。

这,也成为了后来者的突破口。

最新的入局者是百济神州。11月21日,百济神州牵手昂胜医药,拿下后者在研口服CDK2抑制剂ETX-197的全球独家权益。

百济神州之外,锐格医药、石药集团等国内玩家也正在布局,希望通过研发效果更好、更安全的下一代CDK抑制剂,以此在CDK抑制剂的百亿美元市场中占据一席之地。

不过,BIC药物的研发难度,并不会比FIC药物低太多。

事实上,早在十多年前,海外药企就曾试着研发更好的CDK抑制剂,但最终却是无人生还。在这诱人的百亿美金市场机会背后,风险控制也需要得到重视。

来自百亿美金市场的诱惑

不少人可能不曾了解过CDK2抑制剂,但对于CDK4/6抑制剂,大部分人应该并不陌生。

事实上,CDK2与CDK4/6同属细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族,能够参与调控细胞分裂周期。正常细胞的恶性转化始于混乱的细胞增殖,这正是由于细胞周期失调而发生的。所以理论上,通过调控CDK家族,也能够控制肿瘤的增殖。

这也使得CDK抑制剂在肿瘤治疗领域,尤其是乳腺癌治疗领域的地位举足轻重。

最早成药的CDK4/6抑制剂便是最好的例子。2015年2月,由辉瑞研发的首款CDK4/6抑制剂哌柏西利在美国获批上市,用于治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌。

众所周知,乳腺癌患者众多,2020年全球新增乳腺癌患者超230万人,成为全球第一大癌种。基于庞大的患者规模,哌柏西利的销售规模也颇为可观。

2016年,哌柏西利上市首个完整年度的销售额就已经达到21.35亿美元,成为一款当之无愧的重磅炸弹药物。此后,礼来、诺华、勃林殷格翰、恒瑞医药的CDK4/6抑制剂陆续获批上市。

2022年,仅辉瑞、诺华、礼来三家CDK4/6抑制剂,销售总额就已达88亿美元。

基于CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域的成功商业表现,Nature Reviews Drug Discovery预计,到2029年,CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元,占乳腺癌药物销售市场份额的42%。

庞大的市场规模,吸引了众多药企入局。国内方面,据不完全统计,目前包括正大天晴、贝达药业等在内,已有40多家药企布局了CDK4/6抑制剂。这意味着,尽管CDK4/6抑制剂市场规模可观,但市场竞争也将相当激烈。

并且,今年1月10日,哌柏西利专利到期后,仿制药已经登场。眼下,CDK4/6抑制剂赛道俨然已经成为一片红海。

即便如此,CDK抑制剂赛道潜在的突破口,仍吸引着不少后来者布局。

下一代CDK抑制剂的机会

正如前文所说,已经上市的CDK4/6抑制剂并非完美,它们都或多或少有一些缺点。

首先,困扰CDK4/6抑制剂的一个问题就在于毒性问题。

目前,CDK4/6抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少,哌柏西利和瑞波西利出现比例最高,3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%。

此外,骨髓抑制也是CDK4/6抑制剂最常见的毒性反应,在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出现率高达 80%,在服用阿贝西利时出现率则高达50%。

这些不良反应限制了CDK4/6的给药剂量,也在一定程度上影响了CDK4/6抑制剂的临床应用。

基于此,如果药企能研发出具备更好安全性的下一代CDK抑制剂,将会成为其在CDK赛道竞争中后来居上的有利武器。

问题解决的关键或许在于CDK6,在试验中仅阻断CDK4且不阻断CDK6的药物展示出了更好的安全性。

辉瑞研发的PF-07220060就是这样一个例子。PF-07220060是高选择性CDK4抑制剂,其对CDK4的选择性高于CDK6,在试验中发现其导致的中性粒细胞减少症较少,因此可以使用更高的剂量来达到耐受药物浓度。

临床前肿瘤模型也表明,PF-07220060能有效抑制CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药模型中的肿瘤生长。

不过,对于想要在CDK赛道实现奇袭的药企来说,仅依靠一款产品CDK4抑制剂与CDK4/6抢市场似乎不够稳妥。

在这一背景下,如果将CDK4与CDK家族中其他靶点组合,或许能够让后来者拥有更大的确定性。

以管线矩阵应战

CDK家族庞大,目前已报道有20个不同的家族亚型,依据其功能的不同,CDK又可以分为两类。

一类CDK参与细胞周期调控,比如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等;另一类CDK参与转录调节,主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

其中,不少家族成员都属于有潜力的成药靶点。比如,CDK2就引起了辉瑞、Incyte、百济神州等诸多药企的关注。

核心在于,CDK2有潜力解决CDK4/6耐药的问题。

大家都知道,尽管CDK4/6抑制剂为HR阳性乳腺癌患者的疾病控制带来了极大的改善疗效,但遗憾的是,并不是所有患者对于CDK4/6抑制剂都有响应。

研究发现,CDK4/6抑制剂一线治疗无论联合芳香化酶抑制剂还是氟维司群,都有15%-20%的患者会出现原发性耐药,并且在CDK4/6应用后期基本上都会出现继发性耐药。产生耐药后,患者可采取的治疗相当有限。

如果能够研发出克服耐药性的CDK抑制剂,满足患者迫切的治疗需求,无疑会后来者提供极大的市场竞争力。眼下,CDK4/6耐药的突破口似乎已经出现。

研究发现,在CDK4被抑制后,CDK2将接管起作用并促进癌细胞增殖。这些癌细胞不仅会继续生长,还会对之前的CDK抑制剂治疗产生耐药。这也就意味着,CDK2是CDK4/6耐药的机制之一。

关于这一点,也得到了初步的验证。

在临床试验中,接受过2线CDK4/6i+内分泌单药治疗的16名转移性乳腺癌患者,在经过辉瑞研发的CDK2选择性抑制剂PF-07104091治疗后后,有3名患者达到部分缓解和6名患者达到疾病稳定。初步来看,PF-07104091针对CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好疗效。

这意味着,当CDK2与CDK4/6联用,或许能够解决耐药问题。这也从侧面反映出,要想在CDK领域掘金,可能需要布局一系列的组合管线,才能构建更具竞争力的护城河。

除了CDK2,针对CDK1、CDK7、CDK8的研究也在进行中,只是相对来说都处于早期。药企们仍然在寻找更强效、更安全的下一代CDK抑制剂。

颇具考验的升级

面对着CDK抑制剂百亿美金的市场诱惑,已经有不少海内外药企蠢蠢欲动。

眼下,围绕着CDK2以及CDK4/6布局的药企已经不在少数。国内,辰欣药业、石药集团、齐鲁制药、锐格医药、同源康医药等都在针对CDK2/4/6抑制剂展开临床试验。

海外方面,辉瑞的研发速度最快,在今年的ASCO大会上,辉瑞已经公布了其候选药物PF-07104091的1/2a期临床数据,并且正在进行一项为期三年的研究。此外,Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制剂也都处于临床研究中。

这也意味着,围绕着新一代CDK抑制剂的竞速赛已然开始。

不过,对于参与其中的药企来说,想要成功打造升级版CDK抑制剂,从百亿美金市场中分一杯羹也并不容易。

从过往的经历来看,下一代CDK抑制剂面临的研发挑战更为艰巨。早在1990年,CDK2抑制剂的研发就已经进入了临床阶段,但目前为止,尚未有一款CDK2抑制剂获批上市。

相对于CDK4/6,CDK2抑制剂研发缓慢的部分原因在于,CDK2早期候选化合物的脱靶效应。因为,CDK2与CDK1具有相同的受体“口袋”,这就导致CDK2抑制剂很容易误伤到CDK1。

而CDK1是一种必需的蛋白质。如果CDK2药物意外地填充了CDK1的口袋,可能会阻止肠道细胞复制并导致胃肠道问题,还有可能阻止血细胞的复制并降低身体抵抗疾病的能力。

由于这种安全性问题的存在,过去针对 CDK2抑制剂尝试非常有限,并且均未取得成功。

当然,如今药企们也正在针对这一问题做出改进。拿昂胜医药来说,其Kinetic Ensemble平台结合了计算方法,能够用于预测“口袋”的人工智能模型,以及识别非明显结合位点的实验技术。被百济神州看中的CDK2抑制剂ETX-197,便是在这一平台下研发出来的。

不过,当下大部分下一代CDK药物仍然处于早期临床阶段,最终药物能否走到成功的终点,尚未可知。

眼下,摆在CDK抑制剂玩家面前的,仍然是一个巨大的市场诱惑与一个前途未知的未来。

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  • 新技术的出现为CDK抑制剂市场带来了新机遇,也带来了更高的研发难度和风险

    回复 2023.11.28 · via h5
  • 医药研发需综合考虑临床价值、市场前景和风险控制等多方面因素

    回复 2023.11.27 · via android
  • 医药研发需综合考虑临床价值、市场前景和风险控制等多方面因素,才能够真正实现可持续的长期发展

    回复 2023.11.26 · via iphone
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