2023创新药及供应链白皮书:解读400起融资、百条临床管线

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2023年对国内生物医药行业来说,是一个充满挑战和转变的年份。

图片来源@视觉中国

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文 | vb动脉网

2023年对国内生物医药行业来说,是一个充满挑战和转变的年份。

挑战在于,IPO收紧、融资环境持续低迷,行业内企业普遍面临着资金链紧张甚至断裂的问题,但管线推进在资金方面嗷嗷待哺、同时又面临着激烈的市场竞争……但令人欣喜的是,有许多积极转变也正在发生。

比如政策方面,2023年集采和医保等控费政策影响逐渐变得温和,对创新药的支持力度加大。创新药出海方面,君实生物的特瑞普利PD-1单抗获得美国FDA批准,成为首个在美国获批的中国自研自产的创新生物药,标志着中国创新药研发的国际化新台阶。

对外许可交易正成为中国Biotech重要的现金流来源,无论是国内授权合作还是出海授权交易都在2023年迎来了新高,以ADC为代表的药物类型在中国药企license out史上书写了浓墨重彩的一笔。

对于中国生物医药领域而言,2023年是市场情绪低落的一年,却又是让人振奋的一年。

为全盘认知理解中国生物医药领域一级市场方方面面的表现,以更好把握2024年行业发展趋势,蛋壳研究院对2023年国内创新药及供应链领域的近400起融资事件、近百款临床获批管线以及近百起BD交易/并购事件进行了详细复盘研究,以飨行业。

数说2023,资本寒冬下行业的挑战与转变

● 投融资:融资总额继续腰斩,投早投小不再明显,上游供应链项目更受资本追捧

2019-2023年国内生物医药领域融资总金额历年变化 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

仍处资本寒冬,一级市场温度愈冷。据动脉橙产业智库不完全统计,2023年国内生物医药领域融资总金额为61.59亿美元,约为2022年融资总额(110.56亿美元)的一半,2021年融资总额(235.95亿美元)的四分之一。

2019-2023年国内生物医药领域平均融资金额与融资事件数历年变化 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

从平均融资金额和融资事件数来看,2023年国内生物医药领域融资事件数量(514起)跌落至2020年水平(534起),平均融资金额(0.12亿美元)跌落至2019年水平(0.11亿美元)。

基于调研访谈,蛋壳研究院认为,2023年生物医药领域融资继续遇冷的原因除了全球大环境如地缘政治、美元加息政策等的影响,主要在于内外两部分原因。

内部原因在于此前生物医药市场过于火热、多数项目估值过高,但随后进展不如预期,行业正在经历价值重估。

外部原因主要在于两点:1)2023年IPO收紧、政策严控减持、严控再融资,融资压力逐级向前端传导;2)医疗反腐进一步对行业发展造成影响。

投早投小现象依然存在,但发展趋势不再明显。产业资本在2022年投融资市场表现的一个明显趋势是投早投小,不过这一突出现象在2023年不再延续。2023年早期投融资事件已回落至正常水平60%附近。

2019-2023年国内早期投融资事件占比情况 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

有投资人解释这一现象背后的原因,2021年年中前,由于资本市场过热,诸多项目估值过高但其实业务进展并未跟上。为了找到具有更加合理估值的项目,诸多投资人将眼光放到了未融过资的水下项目或仅融过一次的早期项目身上。

伴随着全球生物医药发展周期下行以及国内政策大环境的变化,距离生物医药下行周期结束的日期愈发具有不确定性。原来预设两三年的下行周期,早期项目或能顺利穿越,当预设下行周期结束的日期至更长的时间维度,投早投小的额外优势不再具备。

能够进行自身造血、具有稳定现金流的企业在资本寒冬中存活下去的希望更大,也是当下大多数投资机构相对愿意出手的选择。

这造就了2023年生物医药领域另一个投融资特征:上游供应链项目融资相对火热。

据蛋壳研究院不完全统计,2023年上游供应链如CXO、创新药原料供应领域整体融资金额(301.4亿元)快赶及创新药研发融资总额(363.3亿元),CXO、创新药原料供应项目平均融资金额(分别为2.2亿元、2.1亿元)远高于创新药研发项目(1.4亿元)。

2023国内创新药领域及供应链投融资整体表现情况 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

近年来,随着中美贸易战和新冠疫情的爆发,供应链安全的重要性被提到了前所未有的位置。此外,上游供应链项目具有投资风险相对较低、投资周期相对较短、行业进入门槛/技术壁垒相对较高、市场空间可观且相对竞争没有那么激烈等特点,是资本青睐这类型项目的另一方面原因。

除了国产替代,在疫情期间快速发展成长的国内上游供应链企业,不少在技术上已然形成优势,甚至有能力出海进入国际市场参与竞争,这都给市场提供了更大的想象空间。

虽然下游创新药研发领域萎缩虽然不可避免会影响上游发展,但总体而言上游供应链项目算是萎缩市场中相对稳健的项目,结构性的机会仍然存在。

● IPO:数量跌落至5年前水平,北交所政策频发带来IPO市场新生机

IPO政策收紧审核趋严,2023年生物医药领域IPO数量降至2019年水平。据动脉橙产业智库不完全统计,2023年生物医药领域IPO数量(27起)跌落至2019年IPO数量(27起)水平,为2021年生物医药企业IPO高峰(54起)时的一半。

2019-2023年生物医药领域IPO数量变化 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

27家医药企业成功挂牌上市,最高募资34.7亿元。据蛋壳研究院不完全统计,2023年共有27家国内医药企业IPO,其中公开募资超过10亿元以上的医药企业包括8家。

2023医药领域IPO情况一览 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

上游供应链IPO项目平均融资金额高于创新药研发项目。创新药研发类项目IPO数量更高(14起),但创新药上游供应链项目平均募资更高。如上游CXO领域项目IPO平均募资额高达15.26亿元,上游原料供应领域项目IPO平均募资额(9.46亿元)亦高于创新药研发领域项目IPO平均募资额(7.95亿元)。8家公开募资超过10亿元以上的医药企业有5家归属于创新药上游供应链领域。

2023创新药领域上下游IPO情况 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

27家医药IPO尽归属小分子化药与生物大分子药物领域,TOP2医药IPO(药明合联、智翔金泰)尽落抗体药赛道。

2023医药领域IPO企业细分领域归属统计 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

科创板政策性紧缩进入不明朗状态,北交所政策频发带来IPO市场新生机。2023年,本来承载了生物医药板块重大期望值的科创板政策性紧缩,进入不明朗状态。在沪深两市和境外市场IPO因为种种原因门槛提升的情况下,北交所具有包容度高、时间表紧凑可控、审核速度快的鲜明特点,为大批创新型中小企业提供了一个新的上市选择,正成为创新中小企业上市选择新方向和主阵地。

2023国内创新药及供应链企业IPO地点分布 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

2023年,北交所加大改革力度优化上市制度安排,先后修订规则缩短新股申购冻结资金时间、取消发行定价、优化转板制度等,进一步畅通多元便捷上市路径,成为越来越多企业纳入上市规划路径的选择之一,尤其是吸引了众多“高精特新”细分赛道龙头企业和部分上市路径坎坷的高收入体量企业的关注,扩容提质可期。

据蛋壳研究院不完全统计,2023年有6家医药企业通过北交所上市,包括康乐卫士、星昊医药、锦波生物、岭一药业、新赣江药业以及无锡晶海。其中不乏在科创板被拒但成功登陆北交所的案例,如2023年7月成功登陆北交所的胶原蛋白产品研发商锦波生物,经历科创板被拒后,选择北交所,最后成功上市,且上市后股价一度大涨。

目前,北交所正在中国证监会指导下加快研究制定北交所直接IPO的相关制度规则,2024年北交所将有更多机会。

多位资深行业人士指出,国家的长期方针政策一定是大力鼓励生物医药产业发展,严控IPO属于阶段性短期行为,不会长期进行。此前历史上,A股曾经历八次IPO暂停。

IPO收紧周期内,可积极尝试北交所新阵地或寻求老股转让和并购退出。

● 200余条政策,振兴发展中医药、促进创新药开发和提升临床质量、规范网络售药

2023年,国家层面发布医药行业相关政策共计200余条,省级层面发布相关政策约有1400条。从类别来看,2023年发布的医保类的政策最多,接近总量的一半,其次分别为医疗、医药、医改。

2023年国家生物医药领域重要政策梳理 数据来源:公开新闻渠道搜集整理,蛋壳研究院

由于篇幅限制,此处不做详细展开,报告中对部分值得关注的政策重点进行了解读,包括:

1、国家连发多个政策文件,推动中医药振兴发展。

2、集采和医保等控费政策影响逐渐变得温和,对创新药的支持力度加大。

3、加快创新药审评速度,儿童药与罕见病用药得到重视。

4、对fast follow药物的审批进一步收紧。

5、规范药品网络销售和网络交易。

6、产业结构调整指导目录改版,鼓励方向更加聚焦。

7、医疗反腐。

8、加强医保基金监管。

9、推进临床试验质量提升。

10、加强药品专利保护、优化MAH主体责任制度。

此外,为指导创新药各领域产品临床设计,规范相关领域快速发展以及提高申请人和监管机构沟通交流的质量和效率,2023年国家也出台了多项针对包括新型抗肿瘤药物、多肽药物、抗体偶联药物、脂质体药物、细胞药物、基因治疗药物等多种药物类型的临床研究指导原则。

2023年国内针对生物医药各细分领域出台的临床研究指导原则 数据来源:公开新闻渠道搜集整理,蛋壳研究院

创新药及供应链领域细分领域创新赛道解读

● 抗体药、核药赛道融资逆势增长,核药研发高产、近20款管线获批IND

相比2022年,2023年创新药赛道仅有抗体药赛道、核药赛道完成逆势融资增长。小分子化药领域总体融资热度变化不大,基本与2022年持平。创新药研发各细分领域的融资热度变化反映出资本市场求稳的心态。

2022、2023年创新药各细分领域投融资情况对比(单位:万元)数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

小分子化药与抗体药物研发是创新药领域中发展相较成熟的赛道,行业对于相关赛道认识了解较为充分,市场空间也足够大,诸多项目管线也已经步入临床中后期。因此以上两个赛道在融资表现方面相对稳健。2023年小分子化药与抗体药物研发领域分别有6家和5家创新药企业完成IPO。

总体来看,2023年在小分子化药和抗体药赛道逆势完成大额融资的项目具有普遍共性,多是具有核心技术平台、产品管线立项足够差异化、临床进度处于市场前列、临床试验稳步推进并具有不错临床数据的企业。

以抗体药企业天辰生物为例,基于自主研发的3大技术平台(Sundoma、InCibitor、 NeXine)该企业开发了多款产品管线,目前已有3款I类创新药项目步入临床。其中针对过敏性鼻炎和慢性荨麻疹适应症的LP-003已推进至临床II期,预计2024年将陆续进入临床III期。

据该企业在2023欧洲鼻科学大会上公布的LP-003的临床I期数据,相比全球首代抗IgE抗体奥马珠单抗,LP-003具有更高的亲和力,更好的生物学活性, 有提高药效的潜力,可降低用药量,同时具有更长半衰期,可减少用药频次、提升患者依从性。该企业开发的补体药项目LP-005也在2023年底完成了I期临床首例患者给药。继2022年完成A+1、A+2两轮融资后,天辰生物在2023年继续逆势完成超亿元B1轮融资。

蛋壳研究院整理了小分子化药和抗体药研发赛道领域融资金额排名前10%的项目(不包括IPO,存在同等金额情况优选融资轮次更早的项目展现,同类型展示以下不再重复声明)相关具细信息,供行业参考了解。

2023年小分子化药和抗体药研发赛道领域融资金额排名前10%的项目 数据来源:动脉橙产业智库,各企业公开报道,蛋壳研究院

可以发现,从项目类型来看,小分子化药研发领域,大额融资项目多围绕心血管、自身免疫、炎症及肾脏疾病等领域开发新药,部分在药物递送技术上独具特色的项目如弼领生物、盈科生物也被资本偏爱。抗体药赛道,适应症方面主要还是集中在肿瘤和自免领域,双抗、多抗、ADC药物项目潜力受看好。

核药赛道投融资增势最猛,相比2022年投融资金额上涨约2倍。从之前的小众赛道到成为大药企必争之地,2023年核药市场持续升温。

Lutathera和Pluvicto两款产品的商业化成功,点燃了全球药企入局核药赛道的热情。海外制药巨头不断加码,国内诸多药企也争先涌入,核药热度持续走高。据动脉橙产业智库不完全统计,2023年核药领域共发生融资事件10起,融资总额为15.8亿元,融资事件和融资总额相比2022年同比上涨42.9%和79.8%。

2023年核药领域融资情况 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

其中,先通医药靠一己之力提升了2023年整个核药赛道的融资热度。于2023年7月获得超11亿元的大额融资,背后投资者众多,包括近20家来自众多国家队、产业集团和知名投资机构共同参与投资。

2023年先通医药在业务方面亦表现出色。其旗下首个获批的核药产品欧韦宁®氟[18F]贝他苯注射液,于2023年9月获CDE批准上市,也是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET显像剂。该产品对AD诊断有颠覆性的影响,据称可最高提前15年诊断出AD。而这也是近20年来国内首个获批的正电子发射断层扫描显像剂,对长期发展缓慢的国产核药领域是一个极大的鼓舞。

2023年,核药在临床获批方面也表现亮眼。据蛋壳研究院不完全统计,2023年共计有16条核药管线获批IND,诺宇医药、先通医药、东诚蓝纳成等企业有管线也陆续在2023年底进入IND申请获受理阶段。

在靶点和适应症方面,国内不少RDC研发管线对标诺华已获批的两款产品开发仿制或改良型新药,PSMA、SSTR是核药研发热门靶点,前列腺癌、神经内分泌肿瘤管线众多。

2023年中国核药管线IND获批情况 数据来源:各渠道公开资料整理,蛋壳研究院

目前,中国创新核药正处于从0到1的高速发展阶段。为了降低开发风险,不可避免会出现靶点扎堆和管线同质化现象。

未来,应该重点关注核药靶点创新、适应症创新、核素创新,关注产业链上下游合作,以及核药企业与ADC、PDC的联动;关注核药CRO/CDMO板块的发展。不论是中国还是海外,都进入了核药研发、生产的高产期。

● CGT、AI+新药融资稍显落寞,小核酸逆势突起17款步入临床处于商业爆发前夜

相比2022年的投融资热度,2023年CGT研发资本市场进入冷静期。据动脉橙产业智库不完全统计,CGT药物研发领域2023年共发生投融资事件67起,融资金额为61.34亿元。相比2022年CGT药物研发领域融资事件同比下滑30.2%,融资总金额同比下滑42.8%,平均融资金额同比下滑19.7%。

2022、2023年CGT、核酸药物、AI+新药研发投融资情况对比(单位:万元)数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

对于CGT药物研发融资遇冷的原因,有投资人指出,存在多方面因素,主要是受当前资本环境的影响。

首先,目前CGT药物研发领域处于相对早期发展阶段,诸多曾被报以较大希望的用于治疗实体瘤、以及通用型的细胞疗法目前国内尚未看到实质性突破,由于安全性风险等问题国外同赛道产品临床受挫较多,诸如干细胞技术等目前也还不成熟。从技术维度看,目前CGT药物研发风险相对较大,在当前大部分资本一心求稳的心态下,企业融资难度明显加大。

其次,部分发展相继成熟的CGT领域,如细胞治疗血液瘤赛道、基因治疗眼科、罕见病赛道目前面临同质化竞争、内卷等现象,而CGT药物研发投入大、定价高,现阶段国内患者支付能力有限、医保难以消化,目前国内商业保险尚未完全覆盖,导致国内投资者对于CGT领域未来市场前景预期不够乐观。

但不论整体市场情绪如何,2023年在资本市场上获得融资的项目仍清晰指出了产业的寄望方向,说明资本市场仍然认可CGT药物的价值与未来发展潜力。

细胞治疗药物研发领域,据蛋壳研究院不完全统计,2023年细胞治疗研发领域共发生融资事件46起,融资总额37.56亿元。

其中,华赛伯曼、原启生物、沙砾生物3家开发TIL细胞治疗药物的企业共获得8.24亿元融资;包括驯鹿生物、来恩生物、恒瑞源正、新景智源等在内的12家瞄准实体瘤适应症的细胞治疗药物研发企业获得21.44亿元融资。

包括优赛诺生物、贝斯生物等在内的11家瞄准通用型细胞治疗药物研发的企业获得5.52亿元融资;包括泽辉生物、启函生物、安龄生物、达尔文细胞生物等在内的利用干细胞技术瞄准肿瘤、神经退行性病变、抗衰、器官移植、关节软骨修复材料等方向的12家细胞治疗企业获得6.5亿元融资。CAR-T细胞治疗相关融资事情8起,融资5.84亿元,其中5起发展通用型或瞄准实体瘤适应症。

2023细胞药物研发领域受资本青睐的企业类型及相关融资表现 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

细胞治疗药物研发领域融资排名前20%的项目9起涉及实体瘤或通用型,2起干细胞相关。

细胞药物研发领域融资金额排名前20%的项目 数据来源:动脉橙产业智库,企业公开报道,蛋壳研究院

基因治疗药物研发领域,据蛋壳研究院不完全统计,2023年基因治疗药物研发领域共发生融资事件21起,融资总额25.7亿元。

其中,包括纽福斯生物、神曦生物、至善唯新、诺洁贝生物等基于AAV路线进行基因治疗药物研发的11家企业获得15.18亿元融资,大部分企业主要覆盖代谢、CNS、眼科等疾病领域,也有瞄准血友病B(至善唯新)、内耳听力损伤等相关疾病(星奥拓维)的企业。

包括瑞风生物、贝斯生物、益杰立科、尧唐生物等基于基因编辑技术进行基因治疗药物研发的6家企业获得6.02亿元融资。

其中贝斯生物、益杰立科两家企业基于前沿的碱基编辑/表观遗传编辑技术路线进行基因药物开发的初创企业值得关注,分别在2023年获得数干万美元和3200万美元大额融资。

近两年获得融资的先导编辑/碱基编辑/表观遗传编辑技术企业 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

如贝斯生物最核心的碱基编辑技术具备“0脱靶”、高靶向编辑效率和较小尺寸等优点,在提高体内和体外基因编辑临床应用的安全性和有效性上具有显著优势,该项技术在中国和欧美可以自由实施(FTO,Freedom to operate)。

益杰立科的核心技术平台EPIREG通过CRISPR-CAS衍生的表观修饰系统,精确编辑基因组任意位点的表观修饰,整个过程不需要对DNA进行切割,避免了脱靶效应、半衰期短和患者依从性差等问题。

以上前沿基因编辑技术为行业带来了巨大的想象空间,在近两年颇受资本关注。

基因治疗药物研发领域融资金额排名TOP5项目 数据来源:动脉橙产业智库,各企业公开报道,蛋壳研究院

CGT药物研发融资遇冷并非技术本身受阻,全球化立项更得资本青睐。多位投资人认为,造成现在CGT领域寒冬的主要原因还是因为外部客观环境影响导致,并非技术本身发展受限。

比如目前国内现在的通用型CAR-T的IND刚刚报批,至少还需要两三年才可以去做判断。CGT领域目前依然具有极高的治疗价值和投资价值。

此外,由于CGT疗法发展时间并不长,国内在CGT赛道需要追赶国外的技术方面的差距并不算大,国内由于较为宽松的研发环境、国家对罕见病更大力度的鼓励支持政策以及国内丰富的临床资源等都是助力本土CGT药物研发企业快速发展的独特优势。

只是在产品立项方面需要更多全球化视野,立足于全球化市场,这要求CGT药物研发企业有较强的创新能力,而不是单单走fast follw模式。诸如传奇生物、亘喜生物目前就是优秀的代表发展案例。

后疫情时代mRNA产业热度回归理性,小核酸逆势站上潮头受资本热捧。据动脉橙产业智库不完全统计,2023年核酸药物研发领域共发生投融资事件35起,融资金额为38.4亿元。相比2022年融资事件同比下滑18.6%,融资总金额同比下滑37.1%,平均融资金额同比下滑22.8%。

随着新冠疫情带来的世界冲击逐渐落幕,以及mRNA技术在诸如流感、肿瘤等领域的疫苗研发进展较为缓慢,包括mRNA药物存在的在递送系统方面的阻碍,2023年以mRNA药物为代表的核酸药物在资本市场上的热情趋缓。

但这并不意味着mRNA技术不受资本期待。有投资人指出,mRNA技术有其他技术所不具备的独特优势:如研发周期短、应变速度快;免疫效果好,兼具体液免疫和细胞免疫,无需佐剂;成药灵活。无论是疾病预防还是治疗,理论上mRNA技术可以生产出任何一种人类所需要的蛋白质,未来发展前景巨大。相比新冠疫情间对于mRNA技术的狂热,目前产业只是逐渐回归理性发展。

如2023年核酸药物领域融资TOP1企业嘉晨西海就是核酸药物研发企业,该企业现有管线覆盖肿瘤、传染病、罕见病和医学美容等多个领域,在肿瘤治疗和传染病疫苗方向,一年内已在中美两国展开两个领域三个适应症上的四个注册临床试验。

核酸药物研发领域融资金额排名前20%的项目 数据来源:动脉橙产业智库,企业公开报道,蛋壳研究院

另外值得关注的是核酸药物领域发展劲头十足的小核酸药物,其在2023年无论是资本市场还是国内相关临床进展方面的表现都可圈可点。

2023年核酸药物研发领域投融资TOP5有3家均为研发小核酸药物的企业。其共性在于团队稀缺、技术积累深厚、具有自主知识产权的递送技术平台、管线推进迅速。

2023年,有4款小核酸产品获批上市,分别是渤健/Ionis合作开发的ASO药物Tofersen、诺和诺德针对PH1的RNAi疗法Nedosiran、安斯泰来的核酸适配体药物Izervay,以及阿斯利康/Ionis合作开发的ASO疗法eplontersen。

临床获批方面,据蛋壳研究院不完全统计,2023年有17款小核酸药物步入临床。其中,舶望制药、浩博医药等企业有管线在多地区获批,或有多管线在2023年获批。小核酸药物领域已然成为创新药企争相布局的新蓝海。

2023年中国小核酸管线IND获批情况 数据来源:各企业公开报道,蛋壳研究院整理

小核酸药物已释放成药性风险、适应症拓展空间大、已站在应用爆发的转折点上。理论上,小核酸药物是一种十分理想的药物类型,能够为临床上许多棘手的疾病提供解决方案。

一方面,小核酸药物的成药性较高——在目前的技术条件下,小核酸药物可以沉默肝脏内任何基因。理论上来说,当更多的递送技术被开发出来时,小核酸药物可以靶向全基因组里的每个基因,在遗传疾病、肿瘤、病毒感染、慢性疾病等治疗上应用广泛,而传统的小分子药和抗体药,则只有4%左右的基因产物有上市药物可以靶向。

另一方面,小核酸药物半衰期比较长,从而给药周期也更长。从成本和临床需求的角度来看,小核酸药物尤其符合中国市场的需求。如以PCSK9靶点为例,siRNA药物Inclisiran可以做到半年一针,而PCSK9的单抗需要每月2针,这让小核酸药物在治疗许多慢性病方面具备独特优势。中国慢性病市场巨大,因此小核酸药物发展前景备受投资者关注。

此外,相比基因治疗,小核酸药物只涉及mRNA,而不影响基因组,意味着其具有更高的安全性。

经过四十多年的发展,以核酸化学修饰技术和以Galnac-偶联为代表的递送技术的突破,让小核酸药物已突破成药瓶颈,发展逐步成熟并进入多个疾病领域。随着在药物递送技术上有更多突破,小核酸药物站在了应用爆发的转折点上。尤其小核酸药物凭借其依从性方面的优势进军慢性病市场,已然来到商业爆发的前夜。

AI+新药融资遇冷,标签淡化,资本更加看重结果。据动脉橙产业智库不完全统计,AI+新药研发领域2023年共发生投融资事件30起,融资金额为26.1亿元。相比2022年,AI+新药领域融资总金额同比下滑45.3%,融资事件同比下滑26.8%,平均融资金额同比下滑25.3%。

有投资人指出,原因在于,AI+新药研发曾经被期待过高,但目前看来离真正落地、在新药开发领域发挥关键作用可能还是需要很长时间。但对于一些较为简单的应用,AI已经非常成熟和容易落地,充分展现出高效能。

这也在AI+新药融资趋势里得到体现:2023年获得大额融资的AI+新药项目,要么是在相应药物开发领域本身就独具优势和深厚技术积累、主要基于AI技术提升药物开发效率“锦上添花”,诸如药物牧场、益杰立科等企业;要么是临床管线进展迅速,直接以结果验证AI药物发现引擎效能,如德睿智药、主流源生物;要么是客户群体庞大,直接以大量客户合作成果、实打实的现金流营收验证AI药物发现引擎效能,如深势科技、腾迈医药。

AI+新药研发领域融资金额排名TOP5项目 数据来源:动脉橙产业智库,各企业公开报道,蛋壳研究院

不过最终以管线进展或客户认可只是这些项目获得资本青睐的一方面,还在于项目本身的特色及AI引擎效能。如就有投资人指出,深势科技受资本欢迎的原因主要包括3点:

一是聚焦AI for Science方向,发展思路独特、所解决市场痛点的市场想象空间足够大,瞄准生物医药、能源、材料和信息科学与工程等重要领域解决基础研究问题,不仅能助力药物开发目前面临的问题、还可以解决材料开发目前面临的问题、电池开发问题等;二是院士牵头,团队研发实力强、技术扎实;三是团队执行力强、专业特质与商业特质均具。

再看AI+新药领域整体融资,基于AI作为底层工具进行蛋白质的开发设计如分子之心、智峪生科,以AI作为主要底层技术进行超高通量工程细胞改造与蛋白质生产的聚树生物、基于AI赋能的多组学数据挖掘分析平台为药企提供组学数据挖掘服务以及差异化新药开发策略的普瑞基准等兼具技术落地性与自身造血能力的企业均是2023年资本市场偏爱的标的。

● 资本趋稳,上游供应链项目受追捧,现金流为王

在目前形势复杂的大环境下,求稳是绝大多数投资人的心态。反映到资本市场上,风险更低、具备现金流的CXO、供应医药原料的上游供应链企业是2023年资本市场格外偏爱的标的类型。

原因除了前文提到的近年来国家愈发重视供应链安全、以及上游供应链项目进入壁垒高、投资风险相对较低、周期相对较短等特质使得上游供应链项目是产业萎缩中相对稳健的项目,投资人投资意愿相对较强。此外,上游供应链重资产的性质也决定了这类型大部分项目获得融资体量大于创新药研发项目。

2023年上游供应链项目普遍比创新药研发项目更“吸金” 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

从具体细分领域看,小分子化药、大分子生物药、CGT领域的CXO和上游原料供应项目类型平均融资金额均高于创新药研发领域。原因在于,经过近些年的发展,以上大部分领域现有市场竞争格局初步形成,项目偏中后期,融资体量大。

一些新兴发展领域如多肽药物、核酸药物领域CXO和上游原料供应项目类型平均融资金额低于创新药研发领域,原因在于以上领域处于相对早期发展阶段,下游需求放量不如以上领域,CXO、原料供应等产业业态还处于初步发展中。但这部分领域融资体量较小,对整体供应链项目融资体量影响甚微,不影响大盘表现。

2023年创新药及供应链领域各细分赛道融资事件融资轮次分布 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

具体到上游供应链项目类型,CXO表现优于上游医药原料供应。其中,生物药CXO一骑绝尘,无论是融资总额还是平均融资金额均占首位。其次是小分子化药CXO,2023年共发生融资事件23起,融资总金额为48.6亿元,平均融资金额2.1亿元。

2023年各类医药上游供应链项目融资表现 数据来源:动脉橙产业智库,蛋壳研究院

目前由于地缘政治影响、美元加息、加征关税、生物医药周期下行等因素,近两年国内CXO龙头也面临较大压力。无论是国际订单还是国内订单签订都受到较大冲击。CXO领域整体二级市场可以说是表现不佳。

但CXO一级市场仍然相对火热。有投资人指出,原因在于不同的分子实体领域CXO 仍然有短缺,如像ADC领域、多肽领域、小核酸领域,市场上能做的团队和人才还是少数。

还有一些像做特殊分子的合成、特有的活性评价模型、实验动物、和疾病模型等、能做完整转化医学研究的CXO亦是目前市场上的稀缺标的,由于足够差异化,竞争壁垒比较高,仍然得到资本青睐。

2023获得融资的特色CXO 数据来源:动脉橙产业智库,各企业公开报道,蛋壳研究院

此外,蛋壳研究院分析2023获得大额融资的CXO项目发现,三类CXO是投资人偏爱的标的。

2023医药CXO融资TOP10 数据来源:动脉橙产业智库,各企业公开报道,蛋壳研究院

一是由CXO龙头分拆的CXO公司,如康龙生物、朗华制药。此类标的在资本市场上尤为受欢迎,有投资人指出背后原因:

一方面,CXO作为医药上游的服务行业,公司整个体系、品牌口碑、服务能力等至关重要,诸如龙莎一类全球CXO龙头,最早做化工出身,在化工领域做到龙头,随后布局生物药、CGT后,又接续在这些领域继续做到龙头地位,本身已经验证了CXO龙头跨领域布局路径可行。即CXO在某领域的优势可以跨领域延续。只要整个体系搭建好,无非就是招专业的人来做专业的事情。国内药明系更是树立了一个发展典范,而这个典范的树立与行业发展的逻辑刚好一致。

另一方面原因在于龙头分拆比较有保证。一方面上市公司的科研能力和商业化经验相对比较好,管理经验和上市资本运作经验比较丰富,另一个方面有的上市公司具备回购能力,进一步给了投资人信心。因此大量机构早期积极参与投资这类项目。

二是诸如最早一批优秀CGT企业向CXO的转型/布局发展起来的CXO,如金斯瑞蓬勃生物、谱新生物。

三是成长于中国本土以及海外学成归国的学业界、产业界人士,携技术、资源与团队打造的CXO公司,在CGT药物研发及CXO领域具有多款产品成功推进经验,如派真生物、云舟生物、行诚生物等。

其中行诚生物作为CGT CXO领域的后起之秀,不仅在成立短短一年内便获得来自君联资本、高瓴创投、联想之星等知名投资机构的青睐,于2023年完成数亿元A轮融资;且目前已成功交付多个质粒、病毒载体和mRNA项目,助力合作伙伴分别拿到多个FDA、CDE的质粒和rAAV病毒载体IND的临床批件(零发补)。

行诚生物的迅速发展以及受到诸多顶级资本的看好也体现了当前CGT CDMO行业虽然入局者众多但具备优秀CGT CDMO能力的团队仍然属于稀缺标的,尤其是较强的CMC能力和独特的无层析质粒生产工艺,未来发展潜力可期。

创新药上游原料供应链受追捧项目特质与CXO,均是在行业深耕多年,技术储备深厚,具有一定市场市占率或已成为细分领域龙头、项目类型偏后期、具备优秀现金流、投资风险较小的企业。

2023年创新药上游原料供应领域融资TOP10 数据来源:动脉橙产业智库,各企业公开报道,蛋壳研究院

● IPO暂缓、融资遇冷,资本寒冬下的挑战与出路:BD、出海与并购

随着IPO收紧、融资遇冷,为了继续推进管线、维持团队生存,进行对外技术授权/产品授权许可交易、寻求并购整合推出正成为越来越多国内创新药研发药企的选择。

在当前行业寒冬中,IPO步伐逐渐放缓且门槛提高会是未来2-3年的新常态,接受这种行业周期的变化并积极主动调整自身战略,多样化各显神通谋求生存、转型和退出之道已成为行业共识。

2023年39款中国创新药实现国际授权合作,创近4年新高  数据来源:药明康德,蛋壳研究院

随着IPO收紧、融资遇冷,对外许可交易正成为中国Biotech重要的现金流来源。2023年创新药企新药管线的对外许可交易在迎来了新高。据动脉新医药不完全统计,中国创新药企License out事件数在2023年达到53件,交易金额高达425.9亿美元。

2023国内创新药企对外技术/产品授权交易 数据来源:动脉新医药,蛋壳研究院

对于该现象背后的原因,有投资人指出,在目前的大环境下,对于Biotech而言,难以获得外界融资,公司只能出让一些进度不错项目的权益给成熟大药企,换取一定现金流,保证最重要的项目得以进行。因此,从今年上半年开始,中国Biotech 开始大规模“license out”,这也是靠自身应对寒冬的重要选择。

通过各种商业模式和合作方式把技术平台价值最大化,形成业务的出海,通过技术创新、技术授权、技术服务等方式实现部分现金流造血,正成为新的商业模式盘活技术的价值模式。和黄医药的呋喹替尼、君实生物的特瑞普利单抗在美国都卖出了国内20倍以上的价格,这一切也都吸引着越来越多的Biotech从立项之初就开始立足于全球市场思考未来的方向。

创新Biotech的项目频繁license out出海,也标志本土创新药的研发实力已经得到了海外药企的认可。创新药资产以BD交易形式逐渐受到追捧,授权出海成为新的常态化的操作。

2023年各领域中国创药企BD交易情况 数据来源:动脉新医药,蛋壳研究院

对2023年中国药企BD交易的药物类型进行分析,ADC、大分子药物、小分子药物是BD交易市场的主要阵地。其中,ADC领域以交易金额的绝对优势成为2023年的最热门领域。2023年ADC领域共达成20件BD交易,金额高达246.7亿美元。其中,License out事件共14件。

另一方面,随着IPO收紧,2023年中国药企并购整合事件较2022年也有所增加。共发生并购事件83起,并购交易总金额达366.1亿人民币,较2022年的249.7亿人民币提升超45%,平均交易金额也从3.4亿人民币上升至4.4亿人民币。

2023年底,阿斯利康以12亿美元收购亘喜生物,是跨国药企首次收购中国创新biotech公司,为2024年的并购市场开辟了新的交易模式。紧接着2024年初,强生以20亿美元收购Ambrx,Ambrx是首家由中国资本全资收购的美国药企。以上这些成功案例给中国一级市场投资人带来巨大信心,打开创新药企投资人的退出新路径。

并购退出在欧美为主流方式,中国还尚在早期,随着中国创新药公司IPO受阻,并购退出将成为主流方式之一,长春高新控股的百克生物收购传信生物也印证了创新药公司的并购不失为一种更快的退出路径。

但多位投资人指出,近的大规模收购案给Biotech带来了较好的开端,长期来看中国生物医药的并购会越来越多但短期内不会大规模出现。

一是在于并购本身是一件非常复杂的事情,由于涉及两家企业团队多方面势力的共同决策,实行起来难度较高,尤其是在中国。

二是如果考虑买家是国内大型制药企业,目前其购买Biotech的意愿不算高,原因在于Biotech本身的创新属性和面临风险,包括其产品管线是否与大型药企目前产品布局相契合。若买家是是跨国大药企,还需要biotech的管线和技术平台有足够的全球竞争力同时又能较好地匹配跨国药企的管线策略。

但无论如何,在当前IPO遇阻、融资遇冷环境下,BD、出海正和并购等退出方式一起,逐渐成为中国Biotech生态发展良性循环的一部分。

● CAR-T商业逻辑跑通,各类型针对实体瘤、通用型细胞疗法临床进展百花齐放

商业化进一步成熟,2023年两款真正意义上的本土CAR-T产品获批。分别是驯鹿生物与信达生物联合开发的BCMA靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液(用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤)以及合源生物开发的CAR-T产品纳基奥仑赛注射液(用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病)。

其中伊基奥仑赛是首款在国内获批的BCMA靶向CAR-T疗法,也是国内第一个真正意义上全流程本土化的CAR-T产品。纳基奥仑赛是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品。

细胞治疗生产和商业化逻辑逐渐跑通。虽然目前商业化还存在诸多问题,但随着复星凯特的奕凯达®、药明巨诺的倍诺达®、驯鹿生物和信达生物共同开发及商业化的福可苏®、源瑞达®4款CAR-T药物陆续上市,细胞治疗生产和商业化逻辑逐渐跑通。

目前国内获批上市的CAR-T产品概况 数据来源:公开资料整理,蛋壳研究院

根据公开信息披露,阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、依卡基奥仑赛注射液、纳基奥仑赛注射液的产品单价分别为120万元、129万元、116.6万元以及99.9万元/支。

从各款产品目前的商业化来看,2022年瑞基奥仑赛注射液共开出165张处方,公司年内总收入为1.46亿元;2023年上半年,药明巨诺收入为8774万元。复星医药在2023半年报中披露,截至报告期末,阿基仑赛注射液累计惠及超过500位淋巴瘤患者。合源生物研发的纳基奥仑赛注射液是全球范围内首款治疗费用低于百万元的CAR-T疗法,仅在获批上市后四天,就由中国医学科学院血液病医院开出了首张处方。

为推进CAR-T进一步商业化,以上企业积极探索多种创新支付方式,如复星凯特在创新支付上积极与各方探索合作,其产品阿基仑赛已经被纳入超过40项商业保险,18个省市惠民保险。

延续2022细胞治疗药物临床获批表现,CAR-T获批仍为主流,其他各类新型细胞疗法也不断涌现。据蛋壳研究院不完全统计,2023年有32款细胞治疗管线进入临床,相比2022年(23款)获批数量进一步提升。从获批IND的细胞治疗管线来看,CAR-T疗法仍是主流,其他包括通用型细胞治疗、TCR-T、iPSC、TIL等新兴疗法。

CAR-T管线靶点存在较为集中的情况,如大部分仍旧是CD19、BCMA、CLDN18.2、CD70、HER2等热门单靶点,以及CD19/BCMA、IL13Rα2/HER2、CD22/CD19等双靶点。其适应症也多集中在骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等血液肿瘤领域。

随着双靶点CAR-T、CAR-T联合疗法等多靶点疗法,以及新靶点不断被成功验证,适应症为肝癌、消化系统肿瘤、肾癌等实体瘤的CAR-T疗法也在不断迈进临床。此外,开发“货架型”“通用型”等异体细胞治疗产品已成为肿瘤免疫细胞治疗领域的重要方向之一。

全球首款TIL疗法即将获批,国内8家企业TIL疗法步入临床。2023年5月26日, Iovance宣布,FDA正式受理lifileucel用于晚期黑色素瘤患者的BLA,并授予其优先审评的资格。lifileucel的PDUFA日期为2024年2月24日。Lifileucel或将成为全球首款获批TIL疗法。

截至2023年底,已有包括劲风生物、沙砾生物、君赛生物、西比曼生物、智瓴生物、蓝马医疗、厚无生物/广东天科雅生物、华赛伯曼等国内公司开发的8款TIL疗法陆续步入临床,2024或将成为全球TIL细胞疗法的产业化元年。

2023年国内细胞治疗管线IND获批情况梳理 数据来源:公开新闻汇总整理,蛋壳研究院

● 全球又5款基因疗法上市,国内22款步入临床,AAV基因治疗仍占主导

相比2022年获批临床的基因治疗药物管线数量(15款),2023年基因治疗药物获批“更上一层楼”,22款步入临床。从载体类型来看,AAV仍是主流。

2023年国内基因治疗管线IND获批情况 数据来源:公开新闻汇总整理,蛋壳研究院

考虑到基因治疗高昂的治疗成本与国内目前的医保制度之间的矛盾,产品立项基于全球市场或是更佳发展路径,这要求企业有较强的创新能力,而不是单单走fast follw模式。

全球范围内,与2022年相同,2023年再获批5款基因疗法。其中,Casgevy是全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法,用于治疗输血依赖型β-地中海贫血(TDT)和镰刀状细胞贫血病(SCD)这两种遗传性血液疾病。

2023年全球获批上市的5款基因治疗产品概况 数据来源:公开新闻汇总整理,蛋壳研究院

● 抗体药物临床梳理:ADC与双抗各占江山,行业痛点不是靶点内卷而是技术

2023年中国ADC、双抗管线IND获批情况 数据来源:公开新闻汇总整理,蛋壳研究院

2023年ADC获批管线的靶点仍旧是HER2、MSLN、TROP2等热门靶点,适应症主要是各类肿瘤。针对ADC靶点扎堆这一现状,许多药企已经在ADC领域选择差异化打法,在靶点上进行差异化探索。

近段时间,国内药企围绕着ADC申报的临床也不乏某些小众靶点。比如豪森药业、迈威生物、百济神州布局B7H3,复宏汉霖布局STEAP1,昂阔医药布局CDH6,恒瑞医药、百济神州布局CEA。

单纯从靶点上看ADC产品似乎很卷,但ADC与纯抗体药不同,ADC并不是通过影响靶点的内在功能来杀死肿瘤细胞起到治疗作用。靶点只是一个中转站,真正行使治疗作用的是毒素,且抗体、连接子、小分子毒素三者之间不同的搭配组合,均会影响到ADC药物的临床效果,靶点扎堆在ADC领域并不算太大问题,主要还是看最终产品疗效。

探索联合用药等方式也是为获得ADC更佳疗效和克服耐药性的重要策略和研发方向。此外,ADC在非肿瘤疾病中的应用也是一片新蓝海。

双抗领域,2023年康方生物的依沃西单抗(靶向PD-1和VEGF)、强生的特立妥单抗(靶向CD3和BCMA)以及埃万妥单抗(靶向EGFR和cMET)这三款产品向CDE申报上市,另有罗氏的法瑞西单抗(靶向Ang2和VEGFA)已在2023年12月18日获CDE批准上市。

目前国内已有超40家企业涉足双抗药物的研发。其中,康方生物的依沃西单抗是首款上市的国产双抗药物,也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗,信达生物布局的双抗管线数量最多。

BD市场频繁爆出重大合作,临床和产业化管线不断更新迭代,抗体药物已开始向ADC、双抗,甚至多抗等新兴领域倾斜发展。新的一年,在抗体药物的产品管线和BD/并购领域,ADC和双抗将给产业带来更多精彩。

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  • 创新药行业正处在创新和变革的交汇点

    回复 2月6日 · via iphone
  • 中国生物医药行业仍有巨大的潜力和前景

    回复 2月6日 · via pc
  • 投资者更加谨慎,倾向于选择更为成熟和稳定的项目

    回复 2月6日 · via iphone
  • 在融资环境低迷、IPO收紧的背景下,生物医药行业面临严峻的资金压力

    回复 2月6日 · via iphone
  • 在资本寒冬下,上游供应链项目更受资本追捧

    回复 2月5日 · via android

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